マブハイさんのサイトより
http://takahata521.livedoor.blog/archives/24437775.html
＜転載開始＞
https://brieflands.com/articles/jjhs-146703

限られた抗COVID-19兵器への潜在的な追加としてのイベルメクチン:二重盲検臨床試験

スクリーンショット (653)
オンライン公開: 4 月 30, 2024
記事タイプ: 研究論文
 DOI: https://doi.org/10.5812/jjhs-146703
引用方法: ヴァルナセリ M、アミニ F、ジャムシディダン R、ダルガヒ M、ガイビ N、他。限られた抗COVID-19兵器への潜在的な追加としてのイベルメクチン:二重盲検臨床試験。Jundishapur J Health Sci. 2024;16(2):e146703。https://doi.org/10.5812/jjhs-146703。

要約

バックグラウンド：

2019年のコロナウイルス病(COVID-19)のパンデミックへの対応は、世界中の医療システムにとって依然として重要な課題です。証明された治療法がないにもかかわらず、イベルメクチンはそれに対する潜在的に効果的な薬剤として提案されています。

目標：

この研究は、重症化が確認されていないCOVID-19患者を対象に、プラセボ群と比較したイベルメクチンの治療効果を評価することを目的としていました。

メソッド：

中等度から重度(非重篤)のCOVID-19感染が確認された患者110人を対象に、二重盲検無作為化臨床試験が実施されました。患者は2つのグループに均等に分けられ、1つのグループはイベルメクチン錠剤(12時間ごとに14mgを3日間)を投与され、もう1つのグループはプラセボを投与されました。イベルメクチンの有効性と安全性は、両方のグループで評価されました。

業績：

男性62人(56.4%)、女性48人(43.6%)、平均年齢53.36歳±15.10歳の合計110人の患者が二重盲検無作為化臨床試験に登録されました。2つのグループのベースライン特性は類似していた。その結果、イベルメクチンは集中治療室への入院の必要性を有意に減少させることが実証された(32.7% vs 5.5%;P < 0.001)、入院期間(6 vs 4日;重篤な副作用を伴わないCOVID-19患者におけるプラセボ群と比較した症状解消期間の中央値<0.001)、症状解消までの期間中央値(P < 0.05)>。

結論：

イベルメクチンは、中等症のCOVID-19患者にとって潜在的に効果的で安全な薬であるようです。

1.背景

世界的な健康上の大きな課題の1つは、2019年のコロナウイルス病(COVID-19)のパンデミックです。この病気の原因となるSARS-CoV-2ウイルスはベータコロナウイルスファミリーに属し、コロナウイルスファミリーの7番目のメンバーです(1)。世界保健機関(WHO)の統計によると、2021年6月18日現在、この感染症により合計3,840,223人が命を落としています(2)。肯定的な点として、COVID-19に対する効果的なワクチンの開発に大きな進歩があり、罹患率と死亡率が大幅に低下し、疾病制御への希望が植え付けられました(3)。COVID-19の潜在的な治療法を調査する多くの研究にもかかわらず、このウイルスの確定された治療法は見つかっておらず、提案された治療法は効率的であることが証明されていません(4)。ワクチン接種はCOVID-19パンデミックの制御に大きな影響を与えていますが、高齢者や免疫抑制された個人などの特定の集団は、特にワクチン接種を受けている場合、このウイルス感染症の治療の恩恵を受けています(5)。

したがって、ウイルスのより効果的な治療法を発見するには、さらに強力な研究が必要です。イベルメクチンは最近、比較的安全で費用対効果が高く、すぐに利用できる治療選択肢として浮上しています。この薬は、米国食品医薬品局(6)によって承認された広域スペクトルの抗寄生虫薬です。Calyらによる最近のin vitro研究では、SARS-CoV-2に感染したVero-hSLam細胞にイベルメクチンを単回投与すると、48時間でウイルスRNAレベルが500倍に低下することが実証されました。理論的には、ウイルスを標的細胞に感染させる重要な要素であるベータ受容体の侵入、およびその増殖と抗生物質に対する耐性を阻害することにより、この薬は強力な抗ウイルス特性を持っているようです(4、7)。さらに、最近のいくつかの観察研究の結果は、イベルメクチンがCOVID-19感染で集中治療室(ICU)に入院した患者の死亡率を低下させるのに有効であることを示しました(P値= 0.005、95%CI = 0.04-0.57、OR = 0.15)。しかし、最初にICUに入院していなかった中等度から重度の患者では、死亡率の低下は有意ではなかった(8)。19の臨床試験と観察研究を調査したBhowmickらによる最近のレビュー研究では、どの研究も単剤療法または補助治療薬としてのイベルメクチンを確認または反論できないことが明らかになりました(9)。

2. 趣旨

これまでの研究結果に食い違いがあり、感染症の治療アプローチについてより厳密な調査が必要であることから、著者らは、COVID-19患者におけるイベルメクチンの有効性と安全性を調べるための臨床試験を実施することを決定した。

3. メソッド

3.1. 試験デザイン

この研究は、2020年7月30日から2021年6月15日まで、イランのアフワズにあるRazi and Sina Hospitalに紹介されたCOVID-19感染が確認されたと診断された110人の患者を対象とした二重盲検無作為化臨床試験でした。当初は、アフヴァーズ・ジュンディシャプール医科大学の研究倫理委員会とイラン国家生物医学研究倫理委員会から承認を受けました。その後、イラン臨床試験登録簿にコード番号IRCT20200404046937N4で登録されました。すべての参加者はインフォームドコンセントを提供し、患者はいつでも試験を中止する権利を保持しました。

3.2. 参加者

リアルタイムのPCR結果に基づいてCOVID-19感染が確認されたと診断された100人の患者が研究に含まれました。すべての参加者は、ブロック無作為化法を使用して2つのグループにランダムに割り当てられ、イベルメクチン群で55人の患者とプラセボ群で55人の患者が得られました(1:1の比率)。プラセボ錠剤は、サイズ、形状、色、味、匂い、包装などの外観と物理的特性においてイベルメクチン錠剤と同じでした。.プラセボ薬は、イランのアフワズにあるアフワズジュンディシャプール医科大学の薬学部によって製造され、イベルメクチンと同様の方法で患者に投与されました。

薬を投与した個人と参加者の両方が、プラセボとイベルメクチンのどちらを投与されているかを認識していませんでした。パッケージは錠剤投与前にコード化され、統計分析を担当する研究者のみがこれらのコードにアクセスできました。

3.3. 包含基準と除外基準

研究への参加の適格基準には、PCR結果に基づくCOVID-19感染の確認、中等度から重度の疾患(非重篤な疾患)(10)、18歳以上、入院、研究への参加への同意、および過去28日間に他の調査に参加していないことが含まれていました。除外基準には、重篤な状態または軽度の病気の患者、研究の開始時にICU入院を必要とする患者、イベルメクチンに対する感受性の病歴、重度の腎臓、肝臓、または心臓の病気、妊娠、妊娠の意図、または授乳が含まれます。

性別、婚姻状況、職業、居住地、身長、体重、ワクチン接種状況、喫煙歴、病歴、投薬歴などのベースライン特性が、すべての参加者について文書化されました。さらに、発熱、悪寒、咳、呼吸困難、吐き気と嘔吐、筋肉痛、喉の痛み、下痢、バイタルサイン、Oなどの患者の徴候と症状。2飽和度、病棟またはICUでの治療状況、胸部コンピューター断層撮影(CT)スキャン所見に基づく肺病変のレベル、および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、定性的C反応性タンパク質(CRP)、多形核白血球(PMN)、およびリンパ球細胞数を含む検査データは、研究の開始時に記録されました。この研究に関与したすべての患者の臨床評価と治療は、COVID-19管理を専門とする感染症専門医によって実施されました。

有害事象の評価は、感染症と薬理学の専門知識を持つ臨床医の客観的なチーム(事前に決定された裁定チーム)によって実施され、各事象の臨床的真実の正確性と一貫性が確保されました。彼らは提供された臨床イベント情報を検討し、バイアスや偏りのないデータに基づいて評価を行いました。さらに、薬理学、感染症、肺疾患の専門家で構成されるデータおよび安全性監視委員会が、これらの試験に登録された患者の臨床状態を監視する任務を負いました。彼らは、有効性の早期発見、有害性の所見、および有意義な結果を得るための無益性について試験をスクリーニングした。DSMBのメンバーは、収集したデータを検討する際に、調査中の科学的および臨床的問題を最優先に念頭に置いておくことを約束しました。

3.4. 介入プロトコル

介入群では、イランの国内ガイドラインに基づく標準治療に加えて、イベルメクチン(12時間ごとに14mgを3日間)で治療した(11)。対照的に、2番目のグループは、プラセボを12時間に1回3日間投与する標準治療を受けました。

イランのCOVID-19治療プロトコルに関する国家ガイドラインに基づき、デキサメタゾン8mg(IVI)を最大10日間、レムデシビル200mg(IVI)を初日に、その後100mg(IVI)を1日5日間、エノキサパリン40mgを1日1回皮下投与(静脈血栓塞栓症予防のため)を標準治療として全参加者に投与しました。さらに、必要に応じて酸素補給と対症療法(発熱、痛み、咳、倦怠感、喉の痛みなど)を適用しました。両群とも、すべての症例の徴候と症状を測定し、身体検査を実施し、臨床検査結果を毎日評価した。さらに、造影剤なしの低線量胸部CTスキャンは、入院日と退院日にすべての患者に対して実施されました。すべての所見は標準チェックリストに記録された。

3.5. 成果

主要評価項目には、患者の全身状態の改善、Oの維持が含まれていました。2周囲空気中の飽和度≥94%で、呼吸困難がなく、少なくとも72時間発熱がない。副次評価項目には、試験中のICUへの患者移送の必要性、挿管率、罹患率および死亡率、入院期間、徴候および症状の解消に要する時間、胸部CTスキャン所見、および入院時および試験最終日(死亡した患者の退院時または前回の胸部CTスキャンの終了時)の検査データが含まれていました。Visual Analog Scaleは、入院中の患者の徴候や症状を解決するのに必要な時間を評価するためのアンケートとして使用されました。症状が解消するまでの時間は、患者の症状が発症してから、症状を0(可能な限り低いスコア)と評価した最初の日までの期間として定義されました(12)。Saeed et al.の研究で言及されているように、胸部CTスキャン強度の等級付け(グレード1=軽度、グレード2=中等度、グレード3=重度)を使用して、試験前後の2つのグループの肺病変のレベルを比較しました(13)。すべての患者は、イベルメクチンに対する副作用、アレルギー、および可能な反応について臨床的に評価されました。さらに、両群の呼吸回復の客観的尺度として6分間の歩行距離(6-MWD)を測定し、結果を比較した(14)。

3.6. サンプルサイズの計算

研究の臨床試験デザインと主な二値アウトカム(生存率およびICU入室)を考慮し、アルファ=0.05および検出力=0.8(β = 0.20)と仮定し、および以前の同様の研究の結果に基づく各並行群における有害転帰および良好な予後に曝露された症例の割合(12)、次の式を使用して両方の並行群のサンプルサイズを計算しました。

効果量(x)が0.2であることを考慮すると、各グループに必要なサンプルサイズは少なくとも17ケースでした。ただし、この臨床試験は、適格な患者の最大サンプルサイズが完全に調査されるまで、より正確な結果を得るために継続されました。

3.7. 統計解析

この研究では、連続変数を平均±標準偏差または中央値として報告し、グループ間の差を独立標本のt検定またはMann-Whitney検定を使用して調べました。カテゴリ変数は数とパーセンテージとして報告され、カテゴリ変数の差はカイ二乗またはフィッシャーの正確検定を使用して評価されました。データはSPSS 21を用いて解析され、0.05<p値は統計的に有意であると考えられた。

4. 成果

調査は2020年7月から2021年6月にかけて実施されました。調査期間中、イランのアフワズで、それぞれ20A(B.1.36)、20B(B.1.1.413)、20I(B.1.1.7)の3つの病気の波が発生しました(1)。

この研究では、COVID-19に感染した134人の患者が最初に適格基準について評価され、最終的に110人の患者がイベルメクチンまたはプラセボのいずれかを同等に投与された2つのグループに割り当てられました(図1)。

4.1. CONSORT フロー図

参加者は誰もワクチン接種を受けていませんでした。62人の患者(56.4%)は男性で、残りは女性でした。.参加者の平均年齢は53.36歳±15.10歳であった。表1に示されているように、2つのグループは基本的な特徴が類似しており、人口統計学的変数や入院時の病気の重症度に関して有意差はありませんでした。しかし、胸部CTスキャンおよびCRP値における肺病変は、イベルメクチンを投与された症例でわずかに高かった(P < 0.05)。さらに、LDHレベルは試験開始時にプラセボ群で高かった(P < 0.05)。

中略

5. 総合討論

2019年のコロナウイルス病は、過去数十年で最も重要な病気の1つであり、世界中の医療システムに大きな課題をもたらしています。この感染症に対処するために多くの戦略が提案されていますが、どれも効率的であることが証明されていません。COVID-19に対するさまざまなワクチンが開発されているにもかかわらず、SARS-CoV-2ウイルスは変異を起こし、その病原性や分布に変化をもたらし、ワクチンの有効性を低下させる可能性があります。したがって、患者に効果的な治療法を見つけることは、COVID-19と戦うための戦略の重要な要素であり続けています(15)。最近、臨床試験で調査されている潜在的な治療薬の1つはイベルメクチンですが、これらの研究の結果は決定的ではありません(8、9)。

この研究は、Covid-19感染の中等度から重度の(非重篤な)症例で実施されました。私たちの知見に基づくと、イベルメクチンは、発熱、震え、筋肉痛、咳、呼吸困難、嘔吐、下痢などの症状を解決する時間を短縮するのに重要である可能性があります。最近実施されたケースシリーズ研究では、ドキシサイクリンとイベルメクチンの併用療法が、軽度から中等度の症例におけるCOVID-19感染に関連するいくつかの症状の解消までの時間を短縮できることが示されています(16)。二重盲検臨床試験で、Cccourらは、イベルメクチン(400 mcg / kg)の単回投与が、非重篤なCOVID-19症例の無嗅覚症/低血症および咳の解消までの時間を短縮することを実証しました(17)。別の臨床試験で、ChahlaらはイベルメクチンがCOVID-19外来患者の症状の重症度を軽減することを示しました(18)。Lopez-Medinaらは、軽症の若年COVID-19患者を対象に二重盲検臨床試験を実施し、イベルメクチンとプラセボを投与した患者の間で症状の解消までの時間を比較しました。その結果、2つのグループの間に有意差は示されませんでしたが、これらの結果は、この研究が軽度の病気の若い患者で実施されたという事実によって説明できるかもしれません(19)。

5.1. 入院期間と集中治療室の必要性に対するイベルメクチンの効果

その結果、プラセボ群では32.7%、イベルメクチン投与群では5.5%のみが入院中にICU入室を必要とし、有意差が認められました(P < 0.001)。さらに、プラセボ群とイベルメクチン投与群の入院期間の中央値は、それぞれ6(5〜6)日と4(4〜4)日であり、プラセボ群の方が入院期間が有意に長いことが示されました。我々の結果と一致して、Gorialらは、COVID-19治療レジメンに加えて、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、およびイベルメクチンは、イベルメクチンなしでヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンで治療されたものよりも入院期間が有意に短いことを示しました(20)。私たちの発見と同様に、プレプリント研究で、Soto-Becerraらは、イベルメクチンがCOVID-19感染患者のICU入院の必要性を減らすことを実証しました(21)。Khanらは、イベルメクチンが対照群と比較してCOVID-19患者の予後を改善し、入院期間とウイルス除去期間を短縮したと報告しました(22)。しかし、別の研究で、Ahmedらは、ドキシサイクリンの有無にかかわらず、イベルメクチンレシピエントの入院期間はプラセボ群よりも短かったが、その差は重要ではなかったことを発見した(23)。さらに、Karaleらは、イベルメクチンが死亡率の低下とICU入院の必要性と関連していることを実証した(24)。

5.2. イベルメクチンの検査パラメータへの影響

その結果、イベルメクチンは退院時のプラセボと比較して、CRPおよびLDHの定性的なレベルを有意に改善することが示されました。これらの発見は、病気の炎症期の重症度を表すCRPとLDHレベルに対するイベルメクチンからなる5日間の治療レジメンの効果を評価したAhmedらによって報告されたものと一致します(23)。この薬は、直接的な抗ウイルス効果に加えて、TNF-α、インターロイキン-8、LL-37などの炎症過程に関与する抑制性経路を活性化します。その後、インターロイキン-1ベータおよびインターロイキン-18の間接的な活性化があり、好中球および好酸球走化性の減少および徴候および症状の改善、疾患の経過の短縮、および異常な検査所見のより迅速な解決をもたらす。

5.3. イベルメクチンの副作用プロファイル

標準治療との組み合わせでは、イベルメクチンは安全で、私たちの研究の参加者によって容易に忍容され、深刻な副作用はなく、これは他の研究の結果と一致していました。この安全性プロファイルは、イベルメクチンのアドヒアランスを高めることができます(17、23、25)。

5.4. まとめ

本研究は、イベルメクチンがICU入院期間を短縮し、ほとんどの急性症状の症状期間を短縮し、CRPやLDHなどの一部の検査マーカーで低下させるのに効果的な薬であることを示しています。さらに、この薬の重篤な副作用は、薬物群の参加者の間で観察されていません。.したがって、この薬はCOVID-19の潜在的な治療法として検討されるべきであり、将来的にはさらに多くの調査が行われる必要があると思われます。

5.5. 制限事項

私たちの研究にはいくつかの限界があります。サンプルサイズは小さく、退院時にPCRは実施されず、参加者は重症ではなかった。したがって、この研究の結果を一般化することはできません。これらの問題を解決するために、著者らは、さまざまなレベルの疾患重症度の患者のより大きなサンプルで臨床試験を実施することを提唱する。

本研究のもう一つの限界は、ワクチン未接種集団の研究であり、ワクチン接種集団に対する結果の一般化可能性を低下させる可能性がある。しかし、COVID-19ワクチン接種はより軽度の疾患と関連しているため(26)、イベルメクチンはこれらの患者の治療における潜在的な候補として有効であると予想されます。

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