https://ameblo.jp/drminori/entry-12910155126.html
＜転載開始＞
衝撃的な論文をご紹介。
ワクチン後遺症患者からスパイクタンパクが最大で245日間検出されたという内容です。
長いので抜粋してお届けします。
PCVSというのはワクチン後遺症のこと、PASCはコロナ後遺症を指します。
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SARS-CoV-2陰性のCOVID-19ワクチン後症候群（PCVS）患者において、CD16陽性単球中のS1スパイクタンパク質が最大245日間検出された
世界中で130億回以上のSARS-CoV-2ワクチン接種が行われたにもかかわらず、COVID-19ワクチン接種後症候群（PCVS）と呼ばれるワクチン接種後の症状が持続し、COVID-19の急性期後遺症（PASC）に類似しています。
心臓、血管、神経系の問題などの症状は、ワクチン接種後すぐに現れることが多く、数か月から数年間持続し、PASCを反映しています。
私たちは以前、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットが感染後にCD16+単球に残存し、PASCを引き起こす可能性があることを示しました。
承認されたワクチン（ファイザー、モデルナ、ヤンセン、アストラゼネカ）は合成S1を送達して免疫を誘発することから、共通のメカニズムが示唆されています。
私たちは、CD16+単球におけるワクチン由来のS1の残存がPASCに類似した炎症を持続させ、PCVSに寄与しているという仮説を立てました。
ワクチン接種後30日以上PCVS症状が持続する50名と無症状対照群26名を対象に、
(1)機械学習に基づく免疫プロファイリングによるサイトカインシグネチャーとPASCの比較、
(2)フローサイトメトリーによるCD16陽性単球中のS1の検出、
(3)LC-MSによるワクチン種間のS1の確認、
の3つの方法を用いて研究を行った。
S1の持続と症状持続期間および炎症との相関関係を明らかにした。
既往感染は、病歴、抗ヌクレオカプシド抗体検査、T-検出アッセイによって除外したが、決定的な検査は実施されていない。
予備的な知見では、CD16陽性単球におけるS1の持続と関連する炎症プロファイルがPCVSに寄与している可能性が示唆されている。
因果関係と有病率を確認するには、さらなる研究が必要である。
世界中で130億回以上のSARS-CoV-2ワクチンが接種されているにもかかわらず、一般的にワクチン接種後症候群（PCVS）と呼ばれる、ワクチン接種後の症状が持続するという報告があり、懸念が高まっています。
これらの症状は、COVID-19の急性期後遺症（PASC、またはロングCOVID）に似ており、ワクチン接種後数分から数時間以内に発現し、人によっては数か月、あるいは数年も続く可能性のある心臓、血管、神経系の新たな問題が含まれます。
注目すべきことに、PCVSの症状はPASCの症状と非常によく似ている。
共通の病態生理学的メカニズムの可能性を示唆しています。
私たちの先行研究では、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットが、急性感染後数ヶ月から数年間にわたり、非古典的（CD14−CD16+）および中間型（CD14+CD16+）単球で検出されることが示されており、この現象がPASCを引き起こす可能性があります。
現在承認されているワクチン（BNT162b2（ファイザー）、mRNA-1273（モデルナ）、Ad26.COV2.S（ヤンセン）、ChAdOx1 nCoV-19（アストラゼネカ）など）は、合成S1サブユニットを筋肉細胞に導入して免疫反応を引き起こします。
症状の重複と、PASC とワクチンのメカニズムの両方における S1 の役割を考慮して、CD16+ 単球におけるワクチン由来の S1 の持続により、PASC で見られるものと同様の炎症性サイトカインプロファイルが維持され、それによって以前に SARS-CoV-2 に感染したことのない個人の PCVS に寄与する可能性があるという仮説を立てました。
この仮説を検証するため、ファイザー、モデルナ、ヤンセン、アストラゼネカのワクチン接種後30日以上持続するPCVS症状を新規発症した50名を対象に研究を実施し、無症候性のワクチン接種対照群26名と比較しました。
3つの補完的な分析手法を採用しました。
(1)機械学習ベースの免疫プロファイリングにより、PCVSとPASCのサイトカインシグネチャーを比較、
(2)フローサイトメトリーによりCD16+単球サブセットにおけるS1持続を検出、
(3)液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）により、異なるワクチン種におけるS1および関連ペプチドの存在を確認しました。
さらに、S1持続、症状持続期間、炎症マーカー間の相関関係を評価し、臨床転帰との潜在的な関連性を明らかにしました。
本研究における重要な課題は、SARS-CoV-2感染歴を除外することでした。
なぜなら、この既往歴を確認するための決定的なゴールドスタンダード検査が存在しないからです。
この問題に対処するため、参加者のスクリーニングでは、臨床歴、抗ヌクレオカプシド抗体検査陰性、およびT-Detectアッセイ（FDA EUA Adaptive Technologies社製）を組み合わせてスクリーニングを行い、既往歴の可能性を最小限に抑えました。
本研究の結果は、CD16陽性単球におけるS1の持続がPCVSに寄与する可能性があることを示す予備的なエビデンスを提供し、ワクチン接種後症状の潜在的なメカニズムを示唆しています。
しかしながら、因果関係を確認し、これらの影響のより広範な有病率を明らかにするためには、より大規模な研究が必要であることを強調します。
（中略）
サイトカインと症状の相関分析では、いくつかの関連性が明らかになった
めまいはIL-2、IL-4、IL-6と強い正の相関を示し、
息切れはIL-2、CCL3、VEGFと正の相関を示した。
耳鳴りもIL-4、CCL3、IFN-γ、VEGFと中程度の正の相関を示した。
興味深いことに、疲労はIL-10、GM-CSF、TNF-α、VEGFと負の相関を示し、逆相関の可能性を示唆した。
単球サブセットと症状の相関分析では、有意な関連が示された
CD16+ CD14-（非古典的単球）サブセットは、神経障害、ブレインフォグ、頭痛、疲労、頻脈、POTS（頻脈性難聴）、息切れ、耳鳴り、感覚過敏、振戦、胸痛、月経症状などの症状と正の相関を示した。
CD14hiCD16+（中間型単球）サブセットは、報告されたすべての症状と負の相関を示した。
さらに、CD14hiCd16+ COVIDS1+（S1を含む中間型単球）サブセットは、正の相関を示す症状（頭痛、POTS、頻脈、耳鳴り、息切れ、感覚過敏）の組み合わせを呈し、残りの症状は負の相関を示すか、有意な相関が見られなかった。
ワクチン接種後に持続する症状に関する臨床報告が出てきているものの、そのメカニズムの説明は依然として不明である。
我々は、PASC（Long COVID）におけるCD16陽性単球におけるS1タンパク質の持続性に関する先行研究に基づき、承認済みのCOVID-19ワクチン（ファイザー、モデルナ、ヤンセン、アストラゼネカ）接種後に生じるPASC様症状の根底に、同様の炎症メカニズムが存在するかどうかを調査した。
免疫プロファイルの変化、S1発現の長期化、そして特定の症状との関連性という知見は、これらの症状を引き起こす共通の病態生理が存在する可能性を示唆している。
PASCとの症状の重複と、複製能力のあるウイルスが存在しないことから、私たちは、50人の症状のある個人から14プレックスサイトカインパネルに機械学習を適用し、IL-4、CCL3、CCL5（RANTES）、sCD40L、VEGF（血管内皮細胞増殖因子）、およびIL-8（図3）とともに、TNF-αおよびGM-CSFの顕著なダウンレギュレーションが認められた。
これらのプロファイルは、単一および二重分類器（重症度スコアおよび長期罹患指数）に基づくPASC類似の特徴と一致した（図2) が、IL-8 の顕著性により、このグループは PASC とは区別されます。
相関分析により、これらのサイトカインは特定の症状と関連していることが示された（図7):
IL-8 は胸痛、関節痛、神経障害と関連し、
sCD40L はけいれん、震え、疲労、脳のもやもやと関連し、
CCL3 は胸痛、視覚障害、感覚過敏、耳鳴り、息切れ、頭痛、脳のもやもや、神経障害など、広範囲にわたり関連しています。
興味深いことに、単球とマクロファージの動員に関与する炎症誘発性ケモカインである CCL3 と CCL5 (RANTES) は両方とも CCR5 受容体との相互作用に関連付けられており、神経障害性疼痛、神経炎症、および片頭痛に寄与しています。
しかしながら、CCL3/CCR5の発現亢進に関連する神経障害性疼痛および炎症は、IL-4発現の抗炎症作用によって軽減されることが報告されている。
したがって、本研究で観察された統計的に有意なIL-4上昇は、CCL3およびCCL5（RANTES）発現に対する抗炎症反応を反映している可能性がある。
IL-4 は単球中の TNF-α 産生を阻害することが知られており、観察された TNF-α の大幅なダウンレギュレーションは抗炎症のバランスであったという仮説を支持しています。
さらに、TNF-αはTNFR1の死の経路を介して単球のアポトーシスを誘導することができ、この研究で観察されたTNF-αのレベルの低下は、私たちの患者コホートで数週間から数ヶ月にわたって観察されたCD16+単球の増加を潜在的に説明する可能性がある（図4）。
GM-CSFは、単球のマクロファージおよび樹状細胞への成熟を促進する役割を果たしている。
本研究で観察されたように、GM-CSFの減少（補足図S2）はこのプロセスを制限し、非古典的単球（図4）、炎症誘発性のIL-2は統計的に有意な値には達しなかったものの（補足図S1）、神経障害、脳霧、頭痛、めまい、息切れ、POTS（頻脈性脳症）、頻脈と相関していた。
これらのパターンは、特定のサイトカインが症状の重症度や免疫調節異常を反映している可能性を示唆しており、PCVSにおけるそれらの役割や潜在的な治療標的に関する手がかりとなる。
細胞レベルでのS1タンパク質の検出を検証するため、単球サブセットにおけるS1タンパク質の検出を検討した。
フローサイトメトリーでは、ワクチン接種後245日まで、非古典的単球（NCM：12名中11名）および中間型単球（IM：12名中8名）でS1が検出され、LC-MSでは全てのワクチン種においてS1、S2、および変異型S1ペプチドが確認された。
これは、S1のみが検出されたPASCとは異なる。
症状の相関関係では、
S1 + IMは感覚過敏、耳鳴り、息切れ、頻脈、頻脈性頻脈、頻脈性頻脈、頭痛と関連し、
S1 + NCMは視覚障害、頻脈性頻脈、疲労、頭痛と関連し、
S1 + 古典的単球は月経不順、感覚過敏、頻脈、関節痛、頭痛と関連していた。
NCM（非S1 + ）の上昇は月経不順、胸痛、振戦、感覚過敏、耳鳴り、息切れ、頻脈、頻脈性頻脈、頻脈性頻脈、疲労、神経障害と相関しており、S1単独を超えたより広範な単球活性化を示唆している（図8)
注目すべきことに、最近の PCVS 研究でも NCM レベルが著しく上昇したことが報告されています。
これらのパターンは、特定の単球集団が、おそらくCOVID関連の免疫反応に関連する炎症経路を通じて、症状の重症化に寄与する可能性があることを示唆しています。
メカニズム的には、CD16陽性単球におけるS1の持続が血管経路を通じて炎症を引き起こす可能性がある。
CX3CR1を発現する非古典的単球（NCM）は、IL-1、IFN-γ、TNF-αによって活性化されたフラクタルカインを内皮細胞に結合し、BCL2タンパク質を介して生存を促進し、ストレス時または運動時の動員を促進する。
この相互作用は動脈硬化や血管疾患に関係しており、糖タンパク質 1b-IX-V およびフォン ヴィレブランド因子を介して血小板を活性化し、内皮炎を引き起こす可能性があります。
活性化血小板はsCD40LとCCL5を放出し、単球および好中球が集積しており、疲労感、震え、胸痛などの症状と一致しています。
耳鳴り、息切れ、頭痛に関連するVEGFの上昇は、ワクチン接種後の凝固障害の報告と同様に、微小血管透過性と血栓症を悪化させる可能性があります。
単球動員とフラクタルカイン発現を低下させる CCR5 拮抗薬やスタチンなどの治療法は、PASC で見られるように有望である可能性があるが、その有効性を確認するにはランダム化臨床試験が必要である。
これらの知見は、CD16陽性単球で検出されたS1が、PASC様サイトカインプロファイルと相まって、ワクチン接種後の症状の持続に寄与する可能性があることを示唆しています。
興味深いことに、ライム病の原因菌である加熱不活化ボレリア・ブルグドルフェリを用いた試験管内実験において、同様の非複製性単球活性化メカニズムが報告されています。
S2ペプチドと変異S1ペプチドの特異な存在は、ワクチン特異的な効果について疑問を投げかけているが、それらの臨床的役割は依然として不明であり、さらなる研究が必要である。
症状特異的な相関関係はこの仮説を補強するものであるが、NCM患者1名がS1を欠損し、IM患者4名がS1を欠損しており、関連はサブセット間で異なっていたため、因果関係は確立されていない。
さらに、対照群1名でS1が検出されたことは、それが症状のあるPCVSに限定されていない可能性を示唆しており、その病因的役割についてさらなる研究が必要である（図4）。
PCR、抗ヌクレオカプシド抗体、T-Detectスクリーニングが陰性であったにもかかわらず、過去のSARS-CoV-2感染を明確に除外できないという限界があり、S1の一部は検出されなかった曝露に起因する可能性が示唆されています。
120日未満で評価された個人と120日以降に評価された個人の2つのグループ間でサイトカインレベルを比較するために、マン・ホイットニーU検定を実施しました（図9）。
このノンパラメトリック検定は、正規性を仮定せずに分布の差を評価するために選択された。
結果は、すべてのp値が0.05を超えているため、2つのグループ間で統計的に有意な差を示さないバイオマーカーを示した。
これらの知見は、不顕性感染やワクチン接種後の検出されないSARS-CoV-2曝露などの交絡因子を確実に排除するものでないが、サイトカインレベルは2つの時点間で比較的安定しており、炎症マーカー分布の経時的変化の強い証拠はないことを示す。
潜在的な微妙な変化を検出するには、より大きなサンプルサイズとより多くのサブグループを用いたさらなる研究が必要である可能性がある。
サンプル数が少ない（n = 50、12人の患者でS1分析）ことと期間が広い（38～245日）ことが連想の堅牢性を制限し、縦断的データがないため動的な洞察を妨げている。
症状は無関係な要因から発生する可能性もあり、有病率は推測できない。
これらの関連性を確認し、S2/変異S1の影響を調査し、CCR5またはVEGF経路を標的とした介入をテストするには、高度な感染スクリーニングを伴うより大規模な縦断的研究が必要です。
結論
この探索的研究は、CD16陽性単球におけるS1の持続とPASC様サイトカインプロファイルがPCVSの症状に寄与する可能性を示唆しています。
S1の持続とPASC様サイトカインプロファイルは検出されたものの、サンプル数が限られており、S1の存在状況も一定でないため、因果関係は証明されていません。
これらの関連性を検証し、有病率を評価するには、より大規模な縦断的研究が不可欠です。
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コロナ感染歴のない人がワクチンを接種してワクチン後遺症になったのであれば分かりやすいですが、コロナ感染の有無を証明するのは難しいです。
ご存知のようにPCR検査もコロナ感染の有無を証明する確実な検査ではありません。
またワクチンを接種したあとにコロナに感染し、コロナ後遺症になったケースは接種後感染後遺症と呼ばれワクチン後遺症と診断すべきと考えますが、スパイクタンパクがウイルス由来なのかワクチン由来なのかの判別は難しいです。
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ワクチン接種後245日まで、非古典的単球（NCM：12名中11名）および中間型単球（IM：12名中8名）でS1が検出され、LC-MSでは全てのワクチン種においてS1、S2、および変異型S1ペプチドが確認された。
これは、S1のみが検出されたPASCとは異なる。
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とあるように、コロナ後遺症ではS1のみが検出され、ワクチン後遺症ではS1,S2及び変異型S1ペプチドまで確認されています。
しかも接種後245日まで。
ワクチン接種が開始した当初、すぐに分解されて無くなると説明してましたよね？
いつまで存在し続けるのでしょう･･･。
これから更なる研究が必要でしょうが、日本では8割を超える人が接種済みなので、接種者と非接種者の比較検討も難しいですし、ワクチン後遺症の検証すらやろうとしない、認めない姿勢なので期待できませんね
大規模調査は無理ですが、私たち現場で患者さんを診ている臨床医が一例一例大切に検証し、それを伝えて行くしかないのかもしれません。
＜転載終了＞
